公元前224年(秦始皇二十三年)，秦王政召集群臣，商議滅楚大計，王翦認為「非六十萬人不可」，李信則認為「不過二十萬人」便可打敗楚國，秦王政大喜，認為王翦老不堪用，便派李信和蒙恬率兵二十萬，南下伐楚，王翦因此稱病辭朝，回歸故里。
不久，楚軍故意示弱，且戰且退，保留精銳部隊從後突襲李信，大破秦軍兩營兵力，斬殺秦軍七個都尉，是為秦滅六國期間少有的敗仗之一，秦王政聽到這個消息，大為震怒，親自乘快車奔往頻陽，見到王翦道歉說：「我由於沒採用您的計策，李信果然使秦軍蒙受了恥辱，聽說楚軍正在一天天向西逼進，將軍雖然染病在身，難道忍心拋棄我嗎?」
秦王政二十三年（公元前224年）王翦領兵伐楚，大軍抵達楚國國境之後整整一年堅壁不出，六十萬士兵都囤積起來休養生息，甚至每天比賽投石以作娛樂。楚軍因為兵少而無可奈何，一年後終於按捺不住，正當楚軍在調動之際，王翦就率兵出擊大破楚軍。
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